Vencer a la serotonina: 70 años después, llegan nuevos antidepresivos

En la década de 1950, la primera medicamentos antidepresivos. Fue un poco por casualidad: los científicos se dieron cuenta de que los compuestos probados contra otras enfermedades mejoraban el estado de ánimo de los voluntarios. De esta manera, por lo tanto, podrían ser utilizados para tratar la depresión.

Como estos fármacos actuaban sobre los niveles de monoaminas en el cuerpo -una categoría de neurotransmisores compuesta por serotonina, noradrenalina y dopamina- pronto se formuló la idea de que la enfermedad sería causada por un desequilibrio en estas moléculas.

Desde entonces, todos los medicamentos lanzados siguieron esta lógica. Actualmente hay 55 antidepresivos aprobados con el mismo mecanismo. Pero la idea de que la depresión es la culpable de este desequilibrio, conocido como teoría monoaminérgicaestá cayendo al suelo.

En julio, una sólida revisión publicada en la revista científica Psiquiatría Moleculardel grupo Nature, concluyó que no hay base científica para hacer tal afirmación.

Esto no quiere decir que los medicamentos no funcionen, después de todo, mejoran los síntomas de la mayoría de los pacientes, pero ayuda a explicar por qué hasta un tercio de las personas no se benefician del tratamiento. Después de tres fallas, la tasa de éxito es cercana al 0%.

“En realidad, se llegó a la conclusión precipitada de que la depresión es una enfermedad simple, con un mecanismo fisiopatológico simple, resumido en una caída de monoaminas”, comenta el psiquiatra Acioly Lacerda, profesor de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp).

Hoy en día se sabe que la depresión es un trastorno complejo y multifactorial. Además de las causas ambientales y sociales, tan o más importantes que los temas discutidos aquí, existen varios mecanismos fisiológicos ya bien establecidos por la ciencia.

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Estos avances en el conocimiento allanan el camino para el desarrollo de una nueva generación de fármacos, que por fin empiezan a llegar al mercado, tras siete décadas siguiendo la misma línea de razonamiento.

Lacerda se pronunció sobre el asunto en sesión en el 39º Congreso Brasileño de Psiquiatríarealizada entre el 5 y el 8 de octubre, por la Asociación Brasileña de Psiquiatría (ABP) en Fortaleza (CE).*

“En común, estos nuevos medicamentos son de acción rápida, lo cual es un problema con los antidepresivos actuales, que tardan en hacer efecto. Además, actúan en la fabricación de nuevas neuronas y en la neuroplasticidad [a capacidade do cérebro em se adaptar às mudanças internas e externas]”, explicó el médico a la audiencia.

Lacerda destaca los mecanismos de acción de algunos de ellos:

sistema glutamatérgico

Son fármacos que modulan el neurotransmisor glutamato, implicada en la supervivencia de las neuronas y en las sinapsis, la comunicación entre ellas. Esta es la categoría más avanzada, que ya se está utilizando en la práctica, pero quizás aún poco conocida por médicos y pacientes.

En las personas con depresión, estas dos funciones cerebrales están interrumpidas. En 2020, Brasil aprobó la esketaminaun spray nasal que promete reducir los síntomas en pocas horas, indicado para personas con depresión resistente al tratamiento.

“Hay otras 25 moléculas en estudio, y algunas muestran un efecto mayor que los estabilizadores del ánimo convencionales”, comentó Lacerda.

psicodélicos

LA psilocibinauna sustancia derivada de champiñones, ha sido conocido durante décadas por su potencial terapéutico, pero la investigación para probarlo se ha estancado en el prejuicio y el moralismo. Ahora es diferente.

“En estudios recientes, ha mostrado un resultado mucho mejor que el placebo, pero aún similar a los antidepresivos tradicionales”, dijo Lacerda. Todavía necesita golpear el martillo en relación con el beneficio. Para esto, se necesitan ensayos más grandes, que sigan a las personas durante más tiempo.

LA ayahuascaotra droga con acción alucinógena, parece aún más prometedora, según el psiquiatra, pero se topa con el problema de la dosificación, al tratarse de una planta. “Por lo tanto, es difícil dosificar la cantidad del principio activo, que es muy importante para la investigación de cualquier fármaco”, agregó el doctor.

Sistema GABAérgico

Este sistema está controlado por el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico, mejor conocido como GABA. Entre otras funciones, participa en la regulación del estado de ánimo.

Naturalmente, el circuito se ve interferido por las fluctuaciones de las hormonas femeninas estrógeno y progesterona. De hecho, esta es una de las hipótesis estudiadas por los científicos para justificar la mayor incidencia de depresión en las mujeres, además de los factores sociales, por supuesto.

Actualmente, un medicamento aprobado para la depresión posparto funciona en el sistema GABA, el brexanolona. “Pero el costo ronda los 150 mil reales, y es necesario administrarlo vía infusión de sangre, durante 60 horas”, ponderó Lacerda.

En el futuro, el uso puede expandirse a otros escenarios, especialmente en la depresión de carácter más melancólico, y ser simplificado por la tecnología.

opioides

La clase de medicamentos analgésicos detrás de la peor epidemia de sobredosis de Estados Unidos puede, créanme, ganar una oportunidad de redención en la psiquiatría. Un representante de la categoría, el buprenorfinase está probando como antidepresivo en combinación con otra sustancia, samidorfánlo que reduciría el potencial de dependencia.

Los resultados no son muy alentadores hasta el momento, pero recientemente una empresa de biotecnología anunció una inversión de mil millones de dólares en el desarrollo de esta nueva molécula.

Todavía hay alrededor de una docena de posibles mecanismos de acción que se están investigando, como los que intentan atacar el problema inflamatorio implicado en la depresión. Son caminos más lejanos, pero que ayudan a vislumbrar un mejor horizonte para quienes padecen esta enfermedad hoy tan difícil de tratar.

*El reportero viajó invitado por la ABP.