“Estamos pensando de manera muy lineal sobre el tratamiento del cáncer”

Como mostramos en nuestro artículo de portada de octubre, el tratamiento de cáncer está viviendo una verdadera revolución.

Los anticuerpos conjugados con fármacos, CAR-T y las nuevas inmunoterapias han dado esperanza a los casos complicados, pero aún es un misterio por qué una persona no responde al tratamiento o el tumor regresa.

Para responder a preguntas como estas, en los próximos años el uso de inteligencia artificial y otras tecnologías que ayudan a analizar más profundamente las características genéticas de tumores y pacientes.

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Como complemento al artículo de los quioscos, hablamos con dos destacados investigadores en este campo, los israelíes Shai Rosenberg y Aron Popotzer, ambos del hospital Hadassah de Israel, que visitaron Brasil la semana pasada.

Rosenberg y su equipo fueron los primeros en desarrollar con éxito un algoritmo que detecta mutaciones que causan cáncer. A partir de un gen específico, el P53vinculado a muchos tumores, el programa mostró una precisión de más del 95% para averiguar si las variantes de significado incierto son o no peligrosas.

En la conversación, explica su investigación y analiza las próximas fronteras de la ciencia, mientras que Popotzer comenta sobre las aplicaciones clínicas de estos nuevos desarrollos.

VEJA SAÚDE: ¿Cómo ha evolucionado el conocimiento sobre los aspectos moleculares de los tumores en los últimos años?

Shai Rosenberg: A partir de 2008, los científicos comenzaron a secuenciar [“ler”] O codigo genetico de un gran número de tumores. Un tumor tiene básicamente el mismo ADN que su portador, pero con mutaciones que causan la enfermedad.

A medida que las técnicas de secuenciación se abarataron, comprendimos cada vez más las características de estas mutaciones y cómo hacen que los tumores sean muy diferentes entre sí.

Hoy tenemos bases de datos con más de 11 mil tumores secuenciados, y no solo estamos mirando el ADN, sino también el ARN. [molécula que “traduz” o que está escrito no DNA e ordena a produção de proteínas] para entender el comportamiento del tumor.

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¿Y qué diferencia hace eso en el tratamiento?

Ahora bien, entendemos que algunas mutaciones pueden orientar el tratamiento, como la mutación en el gen EGFRpresente en el 17% de los pacientes con cáncer de pulmón, y hemos avanzado mucho en medicina de precisión.

La siguiente pregunta a responder es por qué algunos pacientes no se benefician de este tipo de tratamiento, incluso con una mutación conocida.

Y también cómo elegir la mejor combinación de terapias, ya que muchas veces el paciente tiene más de una mutación o puede tener un conjunto de cambios aún desconocidos, capaces de interferir en la respuesta a las terapias y la agresividad de la enfermedad.

Interesante. Otro punto que parece desafiante es la cuestión de si el tumor cambia con el tiempo. Según tengo entendido, estas mutaciones se vuelven más o menos importantes, ¿no?

Sí. El tumor es un órgano evolutivo seleccionado según el entorno. Es como la evolución darwiniana: algunas mutaciones hacen que el tumor esté más adaptado para crecer.

Con cada proliferación celular, esta mutación se puede heredar o emerge una nueva. Y es aleatorio, similar a los virus: ciertos cambios no hacen ninguna diferencia, otros le darán, por ejemplo, la capacidad de hacer metástasis o desarrollar resistencia al tratamiento, y por lo tanto tienden a prevalecer y transmitirse a las células vecinas.

Cuando la mayoría de las células cancerosas mueren después del tratamiento, pensamos que la enfermedad ha desaparecido, pero algunas, con mutaciones muy raras, pueden volverse más frecuentes gracias al favoritismo ambiental.

Es decir, estamos entendiendo que el tumor sigue un curso evolutivo, y que algunos de estos cursos se repiten en varios pacientes. Esto cambia paradigmas, ya que actualmente pensamos de manera muy lineal sobre el tratamiento del cáncer.

¿Y qué investiga exactamente en esta área?

Conocer en profundidad qué significan todas las mutaciones de los más de 21 mil genes del tumor sería una forma de predecir su curso evolutivo y combinar terapias, incluidas aquellas capaces de mantener “tranquilos” genes que en ese momento no están marcando la diferencia. supervivencia del tumor, pero eso podría convertirse en un problema en el futuro.

El problema es que, hoy en día, la mayoría de las mutaciones descubiertas se clasifican como “de significado incierto” en el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, en un solo gen, el P53, hay más de 2.300 posibilidades de cambios genéticos, que pueden ser neutros o extremadamente agresivos.

Entonces lo que hacemos es usar el aprendizaje automático [tecnologia de aprendizado de máquina] para intentar conocer más mutaciones y sus comportamientos.

Para hacerlo, alimentamos un algoritmo con información sobre los cambios que estamos seguros de que causan cáncer, los que estamos seguros de que no, y le pedimos que interprete los cambios de los que aún no estamos seguros. En las pruebas, ya ha demostrado 96,5% de precisión con el gen P53.

Pero hay más de 700 genes que pueden vincularse con el cáncer, por lo que ahora estamos generalizando el algoritmo para que pueda analizar más genes.

¿La idea es que este algoritmo solo descubre mutaciones heredadas/germinales o adquiridas?

Fue desarrollado para ambos, pero ahora estamos analizando los gérmenes. [as que “nascem” com a pessoa].

En general, solo el 13 % de las personas que desarrollan cáncer esporádico tienen una mutación en la línea germinal. Por otro lado, el 47% de estos pacientes tienen una mutación genética de relevancia desconocida.

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Hoy en día, solo realizamos pruebas genéticas en pacientes seleccionados porque no sabemos qué hacer con todo este universo de alteraciones.

¿Y cómo se pueden usar tecnologías como esta en el futuro?

Aron Popovtzer: Creo que al final del día, nuestro objetivo es que el tratamiento de pacientes con tumores tanto tempranos como avanzados se estandarice con la ayuda de algoritmos como el del Dr. Rosenberg.

Si pensamos en el tratamiento actual del cáncer, digamos que hay una tasa de respuesta del 50%. Es genial, pero significa que la otra mitad de los pacientes están recibiendo tratamientos que no funcionarán tan bien para ellos y aún pueden causar efectos secundarios.

Existe la idea general de que cuanto más agresivo seas en las intervenciones, mejor. Pero esto no es necesariamente cierto. Y si podemos hacer pruebas como estas en más pacientes, podemos tomar mejores decisiones en la práctica.

Podremos identificar, por ejemplo, cuáles son las cinco o seis mutaciones más importantes en el tumor, su relevancia en ese caso concreto y elegir cuáles deben ser tratadas de forma precisa y personalizada.

Aquí, en Brasil, pocas personas tienen acceso a pruebas genéticas. ¿Crees que esta tecnología será accesible en el futuro?

Popovtzer: Creo que si. Hace 10 años, este tipo de prueba prácticamente no tenía indicaciones aprobadas por las agencias reguladoras. ya el secuenciación de próxima generación [tecnologia amplamente utilizada hoje] costó alrededor de $ 8,000, una cifra que se redujo a $ 1,000, y se convirtió en el estándar para la investigación de diagnóstico de cáncer de pulmón y otros escenarios.

En otros 10 años, los precios deberían ser aún más bajos, una caída impulsada por una mayor competencia en este mercado. Y vale la pena señalar que la secuenciación es la parte costosa de tecnologías como las desarrolladas por el Dr. Rosenberg.