Coronavirus: mucho más allá de los pulmones.

A fines de marzo de 2020, la neumóloga Elnara Negri, del Hospital Sírio-Libanês y la Universidad de São Paulo (USP), notó un fenómeno que era curioso y preocupante en uno de sus primeros pacientes con COVID-19. “Regresó al hospital después del alta porque su oxigenación comenzó a empeorar rápidamente. Poco después de que lo intubamos, su pulgar se volvió púrpura, como si un coágulo estuviera impidiendo que la sangre lo alcanzara ”, dice.

La complicación después de insertar un tubo en la garganta de la mujer para suministrar oxígeno era una reminiscencia de algo que Elnara solo vio con frecuencia en sus primeros 30 años de experiencia en UCI – donde entre el 5 y el 12% de las personas infectadas con el coronavirus terminan hoy. «En ese momento, el dispositivo disponible liberaba burbujas de aire en la circulación que causaban trombosis en regiones periféricas», recuerda el médico. Sin embargo, la tecnología ha evolucionado y el riesgo de esto ha disminuido.

La estrategia para revertir situaciones similares es usar anticoagulantes, medicamentos que disuelven los trombos y limpian las venas y arterias. “Como en aquellos días, usamos heparina en el paciente con Covid y ella pronto mejoró. Pero decidimos investigar lo que estaba pasando ”, dice Elnara.

En contacto con patólogos y médicos que realizan autopsias, el neumólogo descubrió que, en el análisis de víctimas fatales de la enfermedad, había obstrucción de los vasos sanguíneos no solo en los pulmones sino también en el corazón, los riñones e incluso la piel. Profundizando en el caso, Elnara se convirtió en uno de los primeros profesionales en el mundo en registrar el vínculo entre infección y trombosis. También publicó sus hallazgos positivos con anticoagulación en 27 pacientes hospitalizados.

Con la agresión del virus y la reacción del organismo, microthrombi pueden aparecer en los pulmones, pero son tan pequeños y localizados que pasan desapercibidos para el cuerpo. Esto ayuda a comprender por qué algunas personas con la infección experimentan caídas repentinas en la oxigenación de la sangre sin experimentar dificultad para respirar. Es el escenario de una neumonía silenciosa, una marca registrada de Covid-19.

«Los pulmones son, sin duda, el lugar más atacado por el virus y donde comienzan los problemas», dice el cardiólogo Ludhmila Hajjar, de la USP y la Sociedad Brasileña de Cardiología (SBC). Se estima que ocho de cada diez personas infectadas no sufrirán complicaciones allí o en otros órganos, pero Hasta el 20% de los afectados necesitan hospitalización y, a veces, UCI.

Es en esta porción que el virus Sars-CoV-2 tiende a promover su daño directo e indirecto. El desafío es saber quién es más susceptible al ataque sistémico.

La identificación de trombos por los pulmones y la circulación en general fue uno de los hitos en la comprensión del alcance real de la nueva enfermedad. «Las trombosis ya se observan en casos graves de sepsis, gripe y otras infecciones respiratorias, pero son más frecuentes en Covid-19», dice el cardiólogo Behnnood Bikdeli, del Centro Médico de la Universidad de Columbia en Nueva York, la ciudad que fue el epicentro de pandemia en los Estados Unidos. Dos días después del lanzamiento del estudio dirigido por la brasileña Elnara Negri, el profesor estadounidense publicó una encuesta que describe el mismo fenómeno en el periódico del Colegio Americano de Cardiología.

Para comprender en detalle por qué ocurre, necesitamos explorar otra particularidad de la infección por coronavirus, la tormenta inflamatoria. Cuando el patógeno invade una célula y se multiplica, hay una respuesta estándar de nuestro sistema inmune, y eso también se aplica a otros virus y bacterias.

«Las células infectadas advierten que están bajo ataque y el cuerpo libera sustancias inflamatorias», explica la bióloga Karina Bortoluci, vicepresidenta de la Sociedad Brasileña de Inmunología. Estos mensajeros, las citocinas, son cruciales, ya que movilizan células de defensa para entrar rápidamente en la escena. La tormenta controlada y decidida causa fiebre y malestar, síntomas clásicos de enfermedades infecciosas.

«Sin embargo, si esta respuesta persiste y no es suficiente para controlar la infección, puede comenzar a causar daño», señala Karina. Esto es lo que se puede ver en los casos graves de Covid-19: una verdadera inundación de citoquinas, que, después de encender los pulmones, comienza a dañar otros órganos y estructuras. La tormenta castiga especialmente la pared de los vasos sanguíneos.

«Estas moléculas dañan la región y el cuerpo libera más plaquetas y sustancias coagulantes para tratar de curarla», describe Olga Ferreira de Souza, directora de cardiología en Rede D’Or. En este ciclo constante de contusiones y reparaciones, la coagulación se vuelve desordenada y las moléculas que se activan terminan enredadas, lo que culmina en la obstrucción de venas y arterias.

Primero se alcanzan los vasos más pequeños y estrechos, incluidos los del pulmón y los que abastecen al corazón. «Lo que nos ha sorprendido es el infarto en individuos sin comprometer las arterias coronarias, que generalmente son las involucradas en estos casos», observa el cardiólogo Alexandre Abizaid, de HCor, en São Paulo.

Tales coronarias son más amplias y toleran mejor los trombos, a diferencia de sus vecinos, que, cuando se obstruyen, también conducen a la muerte de las células cardíacas. Si a esto le sumamos las complicaciones del coronavirus en personas que ya tienen un corazón debilitado, entendemos por qué es uno de los órganos más afectados por Covid-19: los brotes allí representan la segunda causa de muerte en las UCI en la actualidad.

No se detiene allí: el músculo cardíaco puede ser el objetivo del patógeno mismo. «Las células del corazón también tienen la enzima utilizada por el virus para invadirlas en la superficie», dice Olga. La infección, aunque menos común, se conoce como miocarditis. Además, los sujetos con propensión o factores de riesgo son más vulnerables a las arritmias y la insuficiencia cardíaca.

Sin mencionar que la diabetes, la presión arterial alta y los antecedentes de problemas cardiovasculares aumentan el peligro de que Covid-19 empeore, saboteando todo el cuerpo. Finalmente, la pandemia plantea una amenaza indirecta para el cofre: el hecho de que muchas personas tienen miedo de ir al hospital y, por lo tanto, descuidan los síntomas de un ataque cardíaco u otro chabu, relacionado o no con el coronavirus.

En quien la enfermedad golpea más fuerte

Antes de pasar a otros reflejos de infección de pies a cabeza, es importante enfatizar que estos problemas más graves, con muy pocas excepciones, están relacionados con dos factores, el envejecimiento y la presencia de enfermedades crónicas existentes. «Todos los estudios muestran que los ancianos tienen un mayor riesgo de complicaciones», dice Olga.

Uno de ellos, realizado por la Universidad de Harvard, en los EE. UU., Con 9 mil pacientes tratados en 169 hospitales en diferentes países, concluye que la edad es el aspecto principal asociado con la muerte por Covid-19. En Brasil, casi el 70% de las víctimas fatales tienen más de 60 años.

Pero, a pesar del impacto en la inmunidad, la fecha de nacimiento no es una sentencia: después de todo, hay muchas personas mayores que se recuperan y se producen casos graves entre los jóvenes. Una teoría es que ciertos anticuerpos, menos expertos, estarían relacionados con la superinflamación independientemente de la edad. Y es de esperar que quienes cuidan y envejecen bien estén más protegidos.

Otros estudios deberían aclarar las razones detrás de la tormenta inflamatoria, que generalmente aparece en lo que se entiende como la segunda etapa más desafiante de la enfermedad. “Es el misterio principal hoy. Algunas personas pasan días con síntomas leves y de repente se enferman gravemente ”, informa el neurólogo Scott Andrew Josephson, de la Universidad de California en San Francisco, EE. UU. Este empeoramiento generalmente ocurre a mediados de la segunda semana y requiere atención médica inmediata.

Un problema nervioso

Ni siquiera el cerebro escapa de las garras del coronavirus. La investigación indica que al menos el 30% de las personas con la infección desarrollan síntomas y trastornos neurológicos, desde leves hasta preocupantes. «Los más comunes son dolores de cabeza, confusión mental y mareos», enumera Josephson.

Se han informado trastornos muy graves, como accidente cerebrovascular y encefalitis (una inflamación del cerebro), en personas con Covid-19 grave.

En el caso de los accidentes cerebrovasculares, el mecanismo se entiende bien: los cambios en la coagulación de la sangre y el daño a las paredes de los vasos pueden alcanzar la circulación cerebral. Un análisis publicado recientemente en la revista Stroke encontró 32 registros de accidentes cerebrovasculares entre más de 3,500 pacientes hospitalizados por coronavirus en hospitales de Nueva York.

La tasa es pequeña, menos del 1%, pero los episodios tienden a ocurrir en personas más jóvenes y son más agresivos en comparación con los casos habituales de accidente cerebrovascular. Para tener una idea, la dosis de dímero D, una sustancia que ayuda a calcular el riesgo de trombosis, fue, en promedio, 10,000 en este grupo, en comparación con 575 en el grupo convencional.

«Aunque los ancianos están más amenazados en este sentido, hemos visto coágulos cerebrales relacionados con infecciones en los jóvenes y sin ningún otro síntoma importante antes», dice el neurólogo Paulo Bertolucci, coordinador del Centro de Envejecimiento Cerebral de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp )

Debido a esto, algunas instituciones ya incluyen tomografía de tórax en la investigación de nuevos episodios de accidente cerebrovascular. Al mismo tiempo, en los casos confirmados de Covid-19, especialmente aquellos hospitalizados, los médicos monitorean constantemente el estado neurológico y pueden recetar anticoagulantes de manera preventiva.

Al igual que con lo que le puede pasar al corazón, se están acumulando pistas de que el coronavirus también puede infectar las células nerviosas. Y no solo en el cerebro. Es lo que se cree que ocurre con las vías del sistema nervioso periférico responsables de los sentidos del olfato y el gusto. «Los estudios europeos indican cierto nivel de pérdida sensorial en el 90% de las personas afectadas», señala el neurocientífico Stevens Rehen, del IDOR – Instituto D’Or de Ensino e Pesquisa, que evaluará, en colaboración con la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ ) y Fiocruz, el comportamiento de Sars-CoV-2 en células neurales humanas.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el virus puede incluso usar los nervios olfativos para llegar al cerebro, pero aún no hay evidencia definitiva. Para alcanzar la materia gris, el agente infeccioso necesita atravesar la barrera hematoencefálica, un tipo de filtro que impide la entrada de toxinas y microorganismos en circulación.

No se sabe si Sars-CoV-2 tiene esta capacidad, pero se supone que sí, ya que los parientes de coronavirus llegan allí. «Y la inflamación exagerada puede afectar la efectividad de esta barrera protectora», dice Bertolucci.

La tormenta de citoquinas explicaría los informes afortunadamente raros del síndrome de Guillain-Barré, una condición que afecta los nervios periféricos y causa dolor, hormigueo o parálisis temporal en las extremidades.

Si bien las hipótesis surgen casi a la tasa de crecimiento de los casos de coronavirus en el país, una cosa se da por sentado: cualquier paciente grave, que debe permanecer en la UCI durante mucho tiempo, debe ser muy bien atendido para minimizar las secuelas neurológicas.

Covid-19, que generalmente requiere semanas de cama y cuidados intensivos, no es diferente. «Existe evidencia de que aproximadamente un tercio de estas personas tienen algún deterioro cognitivo hasta un mes después del alta, ya sea un poco lento de pensamiento o dificultad en la coordinación motora. Pero no sabemos si estas secuelas son transitorias ”, argumenta la doctora Gisele Sampaio, de la Academia Brasileña de Neurología.

Izquierda para los riñones

Entre los pacientes remitidos a la UCI, la combinación de inflamación y coagulación fuera de control no ahorra los riñones. “Es necesario que la producción de citoquinas sea muy alta para alcanzarlas, pero sucede. En Brasil, observamos que hasta el 40% de los pacientes hospitalizados en la UCI requieren hemodiálisis ”, contextualiza el nefrólogo Bento Fortunato, del Hospital Israelita Albert Einstein, en São Paulo.

En este procedimiento, se coloca una máquina para hacer el trabajo de los riñones. Menos malo que el empeoramiento del par de órganos que filtran la sangre parece restringido a casos muy graves de Covid-19 y, en la mayoría de los casos, es posible detectar si están en peligro de antemano e intervenir. Sin embargo, existe evidencia de que el coronavirus puede viajar a los riñones e infectar sus células.

Bueno, es suficiente que una unidad del cuerpo tenga la enzima clave (ECA2) para que el patógeno se conecte y, bueno, tiene una buena posibilidad de hacerse cargo de ella. Los científicos ya han encontrado esta pequeña pieza en los pulmones, en el corazón, en los riñones, en el intestino … Por cierto, no es de extrañar que algunas personas infectadas sufran diarrea. Hasta entonces, no había noticias de otro virus que usara esta enzima.

Sars-CoV-2 todavía tiene predilección por las células del epitelio, el tejido que hace la interfaz entre los órganos y la sangre. «Se puede suponer, por lo tanto, que podría llegar a prácticamente todo el organismo», evalúa el infectólogo João Prats, de BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Profundo y superficial

La lista de males de coronavirus suena muy larga. Los médicos ya habían notado que la conjuntivitis puede ser un síntoma de la infección. En este caso, el huésped no deseado se infiltra en los ojos, tal como lo hace con la boca o la nariz. Cuando se instala allí, desencadena un proceso inflamatorio. «Se estima en un 30% las manifestaciones oculares entre los infectados, que van desde una imagen simple, con ojos rojos, hasta secreciones y edema, que es más raro», describe el oftalmólogo Cristiano Caixeta, del Consejo Brasileño de Oftalmología.

Pero el enemigo logra ir más profundo. Los expertos de Unifesp notaron lesiones en la retina de 12 pacientes con Sars-CoV-2. El hallazgo, publicado en la revista. La lanceta, puede ser otro signo del progreso del virus al sistema nervioso central. El oftalmólogo Rubens Belfort Jr., autor del trabajo, sugiere que estudiar la retina, estrechamente vinculada al cerebro, sería como mirar a través del orificio de la cerradura.

Si por dentro está listo, ¿por qué en el exterior sería tan diferente? Con la propagación de la pandemia comenzaron a notarse manchas rojas y con picazón en la piel. Una investigación española de 375 ciudadanos infectados encontró cinco patrones de daño en la piel.

Lo más curioso, visto en el 19% de los participantes, fueron las heladas falsas, quemaduras causadas por el frío, que causan manchas rojas o moradas en las extremidades. Son los ya famosos «dedos de Covid». Los eruditos también han visto erupciones similares al herpes y la urticaria.

Sin embargo, como los aproximadamente 600 informes de cambios en la piel descritos en la literatura médica son pocos en comparación con los millones de casos de la enfermedad, nadie ha determinado si existe una relación de causa y efecto o si sería solo una coincidencia.

El nuevo desafío del siglo.

En el momento del descubrimiento realizado por la neumóloga Elnara Negri, la pandemia estaba dando sus primeros pasos en Brasil, con alrededor de 100 muertes. Hoy ya hemos pasado medio millón de infectados y 35 mil muertes. Entre tantas incertidumbres y repercusiones en el cuerpo y en la mente, pregunté a los expertos entrevistados para este artículo qué es lo que más desafía al mundo hoy en el tratamiento de Covid-19.

El pico impredecible de empeoramiento de la enfermedad en algunas personas lideró las respuestas. «Es muy difícil no tener un medicamento que funcione en la mayoría de los casos», dice Prats. “Además de lidiar con la distancia familiar. El paciente aislado está angustiado y los familiares están inseguros ”, completa el infectólogo.

«Lo que parece marcar la mayor diferencia entre los que viven y los que mueren es el acceso a un buen apoyo de cuidados intensivos y la supervisión de un equipo multidisciplinario», analiza Ludhmila. Hablamos de recursos y médicos de diferentes áreas, enfermeras, técnicos y la empresa, debidamente equipados y protegidos para actuar.

Y aquí es donde la pandemia expone una de las mayores heridas en Brasil, la desigualdad en el acceso a la salud. En la ciudad de São Paulo, el epicentro de la pandemia aquí, la tasa de mortalidad es diez veces mayor en las periferias. Que la ciencia y la política se unan para sanar esta herida.

Una evaluación de los tratamientos en estudio.

Consulte los principales medicamentos y soluciones investigados para detener Covid-19 hoy:

Corticosteroides: lucha contra la inflamación. EL dexametasona, uno de los evaluados, ya se usa en la práctica contra el síndrome respiratorio agudo severo y la miocarditis, dos complicaciones de Covid-19.

Cloroquina: los resultados de las pruebas con cloroquina e hidroxicloroquina son desalentadores y poco concluyentes. Hoy se pueden recetar para enfermedades moderadas y graves.

Antivirales: prometedor al comienzo de la pandemia, los medicamentos contra el VIH fracasaron en estudios en humanos. EL remive, creado para combatir el Ébola, parece reducir la duración de la estadía y ha sido aprobado en los Estados Unidos.

Anticoagulantes: una heparina ya se usa en la mayoría de las personas que necesitan permanecer en la UCI o tienen un mayor riesgo de desarrollar coágulos. Hoy, todavía se está investigando una posible acción directa contra el virus.

Tolicizumab: es un anticuerpo monoclonal utilizado en enfermedades autoinmunes y que bloquea una de las moléculas involucradas en la tormenta inflamatoria. Ya hay estudios avanzados que investigan su efectividad en la neumonía severa.

Inhibidores de JAK: esta clase de medicamentos, también recetados a personas con enfermedad autoinmune, interfiere con las citocinas detrás de la respuesta inflamatoria. La investigación en humanos comienza pronto.

Antiparasitario: son drogas como nitazoxanida, estudió en Brasil, y ivermectina, mejor conocida como vermifuges. Se someten a pruebas clínicas para validar su capacidad para reducir la carga viral y la gravedad de la afección.

Plasma convaleciente: incluye anticuerpos extraídos de pacientes recuperados e inyectados en esos pacientes. Los resultados son positivos y hay pocos efectos secundarios, pero hay limitaciones logísticas.

Anticuerpos neutralizantes: La idea es encontrar los mejores anticuerpos capaces de detener el virus y recrearlos en el laboratorio para la producción a gran escala. Todavía no hay investigaciones de este tipo con humanos.