¿Combate el cáncer con células donadas por extraños? Tal vez sea posible dentro de algunos años

Si existen bancos de sangre, de médula y hasta de células madre, ¿por qué no tener un banco de células del sistema inmunitario que puedan ser usadas para combatir el cáncer? Este tipo de terapia está ahora dando los primeros pasos – y el banco aún no está establecido -, pero los resultados han sido alentadores. Y hay un equipo portugués a contribuir al éxito de esta iniciativa.

La técnica, innovadora, parece simple: un tipo específico de células detecta las células de un tumor, logra cómo abrir pequeños agujeros en ellas y matarlas, como si de un veneno se tratase. Si mueren las células tumorales, muere el cáncer. Así, en un lenguaje muy simplista, es fácil percibir el entusiasmo que los avances en esta área han creado, pero todavía hay mucho camino por hacer – y ya es largo el camino para llegar.

Primero fue necesario encontrar las celdas correctas, las T γδ (gama delta) – y no hay muchos grupos de investigación trabajando con ellos. Multiplicarlas tan eficientemente como sea posible – y fue aquí que el equipo portugués se destacó. Una vez demostrado que las células funcionan bien en el laboratorio para la mayoría de los tipos de cáncer, el siguiente paso es percibir cómo se comportan en los humanos – y esto puede ser probado a partir del próximo año.

Los primeros trabajos de investigación, que juntan las células tumorales y las células del sistema inmunitario, mostraron, en las experiencias de laboratorio, que este tipo de terapia tiene potencial para ser usada en cualquier tipo de cáncer. Pero las características de un tumor en un organismo pueden no ser comparables con las de las células en una caja de vidrio. Además, es necesario verificar si el tumor no arregla estrategias para escapar al sistema inmunitario. Y eso es lo que los investigadores han andado (y van a continuar) a hacer.

En este momento, Adrian Hayday y Bruno Silva Santos, dos de los investigadores involucrados en estas experiencias, no prevén que esta inmunoterapia (terapia que usa el sistema inmunitario) sustituya completamente los tratamientos convencionalescomo la quimioterapia. Puede, sin embargo, ser la opción cuando los tratamientos convencionales fallan, dice Bruno Silva Santos, investigador en el Instituto de Medicina Molecular (IMM) en Lisboa. O ser usada en combinación con otras inmunoterapias o quimioterapias, dice Adrian Hayday, investigador en el Instituto Francis Crick (Londres).

La idea de usar las células T gama delta es realmente innovador, como confirma al Observador José Carlos Machado, investigador en el Instituto de Investigación e Innovación en Salud (I3S), de la Universidad de Oporto, que no está involucrado en este proyecto. Pero este es sólo uno de los caminos que puede seguir la inmunoterapia. "Me voy tan lejos como afirmar que podemos alcanzar un punto, quizás dentro de 20 años, donde la gran mayoría de los cánceres son tratados rápidamente o se convierten en enfermedades crónicas que podemos gestionar. Y creo que el sistema inmunitario va a ser esencial para lograrlo ", dijo Adrian Hayday al diario británico The Telegraph.

Las células del sistema inmunitario tienen una capacidad natural de reconocer los elementos extraños que invaden nuestro organismo. Y ni siquiera las células tumorales escapan a este reconocimiento. A pesar de que los cánceres se desarrollan a partir de células del propio organismo, las modificaciones que han sufrido para convertirse en malignas y crecer descontroladamente dejan pequeñas señales que el sistema inmunitario logra identificar. El problema es que los tumores también tienen estrategias propias para ocultarse o bloquear el sistema inmunitario.

Una de las líneas de investigación se ha centrado en dar herramientas a las células inmunitarias del paciente para vencer el bloqueo impuesto por el tumor. Quitar las células del paciente, escogerlas, multiplicarlas y volver a inyectarlas es un proceso largo, pero, peor que eso, el paciente puede ya no tener suficientes células inmunitarias o en condiciones de ser usadas. La opción podría ser usar células de un donante, pero aquí, como en otros trasplantes, se corre el riesgo de que el cuerpo lo rechaza. No sólo el sistema inmunitario del paciente puede reaccionar contra las células inyectadas en el torrente sanguíneo, como las propias células introducidas pueden atacar el cuerpo del paciente, porque lo consideraban un elemento extraño.

El secreto de esta técnica innovadora comienza aquí: las células T γδ (gamma-delta), a diferencia de las células T αβ (alfa-beta), incluso cuando se colocan en otro organismo, no atacan el cuerpo del huésped, de ahí que fueran el blanco de estudio de Lymphact y de Gamma Delta Terapeutics. La dificultad era tener suficientes células, porque de todas las células T recogidas en una muestra de sangre sólo cerca del 10% son gamma delta, explica al Observador Bruno Silva Santos. Pero el co-fundador de Lymphact logró, junto con el equipo que lo acompañaba, crear un método tan eficaz de multiplicación que, por cada celda T γδ encontrada, es posible crear mil o dos mil copias. El proceso se destacó tanto que, en junio de este año, Lymphact fue comprada por Gamma Delta Terapeutics, de la que Adrian Hayday es uno de los fundadores. En este momento, el equipo de Bruno Silva Santos en el IMM sigue vinculado a la empresa británica, que les dio una financiación para continuar la investigación en esta área.

De una muestra de sangre de un donante, que tendrá alrededor de medio litro, es posible tomar un millón de células T gamma delta. Por mucho que pueda parecer este número, no llega siquiera para tratar el cáncer de un ratón de laboratorio, cuanto más para tratar a una persona. Para las experiencias con ratas es necesario multiplicar las células para llegar a los millones y para los humanos son necesarios miles de millones.

Con las células de varios donantes y miles de millones de copias de cada uno, los investigadores sólo necesitan elegir las que son más eficaces para combatir las células tumorales objetivo. Cuando se inyecta en el organismo, y una vez que encuentren el tumor, las células T gamma delta empiezan a producir enzimas (proteínas que aceleran las reacciones químicas): una va a abrir poros en la membrana de las células tumorales, otras van a entrar por los poros y matar a las células desde dentro. En otras palabras: las enzimas que salen de las células tienen la capacidad de infiltrarse en las células del cáncer y, dentro, es como si liberaran el "veneno" que las va destruyendo. Por lo menos esto es lo que los investigadores esperan sobre la base de las experiencias ya realizadas.

El proceso de multiplicación de las células tarda cerca de tres semanas, pero si existió un banco de este tipo de células, podían ser rápidamente disponibles a los pacientes. Después, la empresa o la entidad que suministrar las células para tratamiento tendría dos opciones, explica Bruno Silva Santos: o disponía de células de donantes que funcionara con la generalidad de los tumores; o probaría la biopsia del paciente contra las células de varios donantes que estuvieran en el banco, para elegir aquellas que funcionara mejor. Esta prueba tarda de tres a seis horas, lo que quiere decir que en pocas horas o días el paciente podría tener acceso al tratamiento. Pero todavía estamos, claro, hablando en el campo de las hipótesis.

"Establecer y mantener un banco de células depende de los conocimientos adquiridos por muchas personas que trabajan en esta área", dice Adrian Hayday, dando como ejemplo la empresa de terapia celular y genética Catapult. José Carlos Machado, por su parte, considera que este tipo de bancos sólo resultan si son públicos. "No dan ganancia. Difícilmente se volverán rentables. "Y, para justificar, da el ejemplo de los bancos de células madre privadas, para los cuales sólo es rentable el negocio de conservación de las mismas, no su uso terapéutico.

Las células gamma-delta fueron probadas en laboratorio en 15 tipos de tumorespor el equipo de Bruno Silva Santos. "Hemos comprobado que no había preferencia de las células T gamma delta en matar un tumor y no otro." Es decir, funcionaban en general de tipos de cáncer. Después comenzaron las pruebas en ratas de laboratorio. Los resultados hasta ahora han sido alentadores suficiente para que los investigadores se mueven a un ensayo clínico en humanos a finales de 2019 / principios de 2020. Se comenzará con pocos pacientes, 18 ó 24, dice el investigador portugués. Y cada grupo de seis recibirá una dosis mayor que el grupo anterior para ir probando si el tratamiento es seguro, incluso en las dosis más altas. "No hemos anticipado efectos secundarios graves", adelanta. "En las ratas, comprobamos que las células T gamma delta van a los tejidos, pero no hubo inflamación de los órganos."

Del grupo que va a usar la dosis más alta, los investigadores esperan recoger indicaciones sobre la potencial eficacia del tratamiento que ayude a preparar el ensayo clínico de fase II, que podrá comenzar a mediados de 2021 y que necesariamente implicará más pacientes. Por el momento, falta decidir dónde se van a realizar los ensayos clínicos – Europa o Estados Unidos – y obtener la autorización de las respectivas autoridades reguladoras – la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la FDA (agencia del medicamento norteamericana), respectivamente.

En una primera fase, los investigadores van a probar el tratamiento con células T gamma delta en un tipo de cáncer líquido y en un tipo de cáncer sólido. Bruno Silva Santos me gustaba que la leucemia mieloide aguda y el cáncer de colon eran los tipos de cáncer elegidos para las primeras experiencias porque son dos tipos de cáncer para los cuales no existen tratamientos eficaces. "En este tipo de leucemia, la primera quimioterapia funciona, pero al cabo de seis o nueve meses el tumor vuelve y tres cuartos de los enfermos no consigue tratarse y acaba por morir", justifica el investigador. El interés por el cáncer de colon tiene otra justificación: las células T gamma delta son normalmente abundantes en el intestino, por lo que puede ser que las células inyectadas se acumulen en ese órgano y ataquen el cáncer.

Para estos dos tipos de cáncer, el uso de células T gamma delta ya ha sido probado en ratas. Así como para la leucemia linfocítica crónica, el cáncer de mama, el de la cabeza y el cuello y el melanoma. Todavía no se pudo probar más tipos de tumores en ratas porque estas experiencias llevan mucho más tiempo (unos seis meses para cada tipo de tumor) que las pruebas en cajas de petri. Para cada tipo de cáncer, el equipo de Bruno Silva Santos prueba 36 ratones, en los que introduce un tumor humano. Seis ratones reciben el tratamiento contra el cáncer (las células T gamma delta) y seis dejan la enfermedad evolucionar normalmente (grupo control). Esto se multiplicó por tres, para probar cómo se comportan las células de tres donantes (tratamiento) diferentes para el mismo cáncer.

Una vez colocado el tumor en el ratón es necesario esperar siete a 10 días para que se establezca y crezca, sólo después se inicia el tratamiento hasta completar un mes desde que el tumor fue introducido. El equipo sigue acompañando a las ratas hasta los dos meses después de la introducción del tumor, normalmente sólo los que están siendo tratados, porque los del grupo control no suelen sobrevivir más de un mes. Para Bruno Silva Santos, los beneficios del tratamiento en las ratas son claros. En el caso de la leucemia, por ejemplo, los ratones que no fueron tratados tienen 10 veces más células tumorales en la sangre que los que recibieron tratamiento. No se verificó la cura en ningún caso, en parte porque no se dio tiempo para ello: la experiencia se interrumpe (los ratones son eutanasiados) al cabo de dos meses.

Bruno Silva Santos confía en los resultados del propio trabajo, pero es el primero en admitir que aún es temprano para conclusiones definitivas. Sólo después de los primeros resultados de los ensayos clínicos se puede comenzar a anticipar el éxito (o fracaso) de la terapia e incluso eso no garantiza que llegue al mercado. Y si llega a ser comercializada, no quiere decir que funcione con todo tipo de cáncer o que alguna vez se utilice como tratamiento de primera línea.

A la luz de lo que se conoce hoy en día, la cirugía (cuando es posible hacerlo) será la primera opción. Después, la quimioterapia o la radioterapia (o ambas), dependiendo del tipo o ubicación del paciente. y sólo cuando estas opciones fallan es que se opta por las terapias celulares o inmunoterapias, afirma Bruno Silva Santos. ¿Por qué? Porque crear células T suficientes, y asegurarse de que se mantiene viva hasta que se introducen en el paciente, es mucho más caro que producir los medicamentos usados ​​en la quimioterapia, justifica el investigador. "Y por supuesto que la inmunoterapia nunca será más barata que la quimioterapia", dice. "Si la quimioterapia funciona en los pacientes, no vale la pena pensar en la inmunoterapia. La inmunoterapia es para aquellos tipos de tumores que no tienen otra solución.

Adrian Hayday, a su vez, anticipa una combinación de varios tipos de terapias. "A medida que los diferentes enfoques maduran, vamos a ver probablemente una eficacia óptima de las combinaciones entre inmunoterapias y quimioterapias diseñadas cuidadosamente", Dice al Observador. O entre inmunoterapias, como las que usan terapia celular y anticuerpos. Lo que está claro para el investigador es que todavía no se puede predecir si va a funcionar con todos los tipos de cáncer cuando se aplica en los humanos. "Los cánceres pancreáticos agresivos siguen siendo uno de los mayores desafíos."

José Carlos Machado también mantiene una postura cautelosa. "En teoría, hay un potencial interesante, pero en la práctica he visto muchas cosas fallar", dice. "Tener un tumor en un humano no es lo mismo que en un ratón." Incluso cuando el tumor humano se introduce en el ratón. Primero, el tumor en el ratón es mucho más pequeño que el tumor humano. "Un tumor humano puede tener el tamaño del propio ratón." Segundo, el ambiente en que crece un tumor en un ratón no es comparable al ambiente en el organismo humano, porque el sistema inmunitario del ratón tuvo que ser apagado para no rechazar el trasplante células humanas (el cáncer). Tercero, las personas tienen una gran diversidad entre sí – y los tumores una diversidad tan grande o mayor -, mientras que los ratones son todos genéticamente iguales. "Lo que resulta con uno, al principio resulta con todos", completa el investigador que trabaja con la diversidad tumoral.

A pesar de las salvedades, José Carlos Machado se mostró "muy curioso para ver lo que va a resultar de aquí". "Sólo con los primeros ensayos clínicos en humanos podemos ver lo que va a dar", dice. "Pero este es el camino, hay que probar estas cosas."